Science：“催化”挥“魔杖”，“肥皂”变“黄金”

作者 ｜ 卜叶

中世纪的欧洲，有一群痴迷于“炼金术”的人，他们梦想着能够“点石成金”，不过这一梦想最终还是破灭了。然而，现代化学家们却完成了另一项“化腐朽为神奇”的研究。

近日，美国斯克里普斯研究所教授余金权在《科学》发表论文，报道了一种将钯催化脂肪酸一步转化为α,β—不饱和羧酸或丁烯内酯类化合物的新方法，实现了把常见、廉价的“肥皂水”转化为复杂、高值化学品的梦想。

“这些反应将成为制造复杂分子的通用工具，由于它们使用简单的氧分子来驱动催化循环，因此有可能使化学产品更便宜、更容易开发，并应用于大规模制造。特别是在制药行业，目前已经开始使用新反应发现新药。”余金权日前在接受媒体采访时说。

中国科学院上海有机化学研究所研究员刘国生评价道，该研究堪称从简单有机分子到复杂功能分子高效构建的典范，不仅是学术上从0到1的突破，在合成上也具有非常重要的价值。

有机化学界的“圣杯”

这项研究的本质是碳氢键（C-H键）活化。刘国生告诉《中国科学报》，C-H键在有机分子中广泛存在，实现C-H键的选择性官能团化，在基础化工原料向精细化学品的高效转化、基于有机分子后期修饰的新药创制和新材料开发等领域，具有极大的应用潜力，深刻影响着物质转化过程。

因此，该问题也成为化学家们寤寐求之的研究目标。

有机分子中的不少C-H键具有高度相似的化学环境，如何区分这些相近的C-H键以实现选择性活化及转化是该领域的难点问题，也是有机化学的“圣杯”。

研究C-H键选择性活化有多种途径，其中基于导向基团的C-H键活化策略研究相对较多。刘国生解释说，这相当于在分子上有一块“磁铁”，把催化剂吸到特定的C-H键附近，自然就容易实现C-H键的选择性活化。

为了实现C-H键的选择性活化，以往的研究往往需要在有机分子中预装特定的导向基团，就像预先安装好“磁铁”一样，这在合成应用上会带来不便。

据了解，余金权长期从事导向C-H键活化反应研究，致力于使用有机分子中天然存在的羧酸等官能团作为导向基，探索C-H键的选择性活化及转化反应。

“这是非常有挑战性的，就像大家常用强磁力的磁铁吸引金属，而要用弱磁力的磁铁就很不容易。该研究中的羧酸就是这种弱属性的导向基团。”

刘国生说，化学家的智慧是无穷无尽的，通过合理的配体设计和金属催化剂选择，余金权课题组先后发展了6代双功能配体，实现了一系列非常重要的C-H键选择性转化新反应。

“有关C-H键的官能团化反应研究比较广泛，化学家们提出了多种策略，但实现C-H键的高选择性官能团化极具挑战性。”

对于其他C-H键选择性官能团化的策略，刘国生举例说，除了上述基于导向基团的金属催化策略外，卡宾插入策略也是解决该问题的有效途径，美国埃默里大学的研究人员就在该领域取得重大进展；而他的课题组则是发展了金属调控自由基策略，同样实现了C-H键的精准转化。

从“肥皂”下手

脂肪羧酸是常见的大宗化学品之一，人们每天用的肥皂就是脂肪酸盐。用这样廉价的原料制备高附加值的化学品具有很高的经济价值。

通常，使用羧酸作为导向基，实现C-H键的选择性脱氢反应是非常重要的有机反应，但困难也显而易见。刘国生对记者解释说，这些困难在于羧酸的弱配位能力，使脂肪羧酸导向的C-H键选择性活化具有极大的挑战性，这就对催化剂设计提出了极高的要求。

此外，脂肪羧酸导向的C-H键选择性活化还有另一个挑战，即如何实现脱氢反应生成不饱和双键。由于该过程很难通过烯醇互变的途径来进行，导致其很难实现；其次，生成的烯烃产物具有更高的反应活性并参与催化剂的竞争配位，容易导致催化活性降低及副反应的发生。

据了解，过去几年，余金权团队发展了多类含氮配体，实现多个C-H键选择性活化及转化新反应。在该研究中，余金权团队发展了具有五元环螯合结构的吡啶—吡啶酮新配体，成功实现了脂肪羧酸的催化脱氢反应，高效制备出α,β—不饱和羧酸。

有意思的是，利用具有六元环螯合结构的吡啶—吡啶酮的新配体，不仅可以实现C-H键活化，还可以催化α,β—不饱和羧酸的C-H键活化。为此，研究人员还巧妙地设计了串联的C-H键炔基化/环化反应，从脂肪酸一步得到了分子结构复杂的丁烯内酯类化合物，而这一结构也广泛存在于药物分子中。

“这样的选择性控制是前所未见的。”面对这样的结果，刘国生感叹道。

而对于选择性的根源，研究人员认为，五元螯合配体骨架比较刚性，同时配位的张角比较小，使得催化剂结构更为刚性。而六元螯合配体比较柔性，两种配体在C-H键活化中表现出不同的反应活性。

另外，脂肪酸中的sp3 C-H键较为柔性，而产物α,β-不饱和羧酸中的sp2C-H键刚性更强，C-H键活化的过渡态中需要催化剂结构有比较大的扭曲，所以刚性的五元螯合配体只适合催化sp3 C-H键的活化，六元螯合配体则可以催化两步C-H键活化的串联反应。

如此精妙的催化剂对反应选择性的调控，令人叹为观止，这也正是有机化学的魅力所在。“如果把有机化学家比作魔法师，催化剂就是有机化学家手中驱动和调控化学反应的魔杖。”刘国生说，通过后续催化剂和催化体系的进一步优化，相信这一新反应有光明的产业化应用前景。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abl3939

《中国科学报》 (2021-12-13第3版 能源化工)

编辑 | 赵路